메디칼타임즈=최선 기자대한당뇨병학회는 3일 창원컨벤션센터에서 제37차 춘계학술대회를 개최하고 속속 상용화되고 있는 GLP-1 신약들의 작용 기전 및 향후 치료 패턴의 변화 가능성에 대해 논의했다."마치 테슬라 또는 오픈AI에 견줄만한 바이오의 전성시대가 도래한 것이 아닌가 한다."당뇨병 치료제로 시작해 비만치료제까지 영역을 확장한 글루카곤유사펩타이드-1 수용체 작용제(GLP-1)를 기반으로 2중작용제, 3중작용제까지 개발되면서 이를 집중 조명하는 시간이 마련됐다.비만 수술에 가까운 체중 감량 효과부터 최근 심혈관 보호 혜택까지 발견되고 있어 내분비 치료 영역에서 혁신(Breakthrough)이 일어나고 있다는 게 전문가들의 평.실제로 당뇨병 학술대회에서 GLP-1 기반 신약을 조명한 여러 연구자들이 해당 약제를 '마법', '수혜', '혜택' 등으로 표현하며 역사적인 순간이 일어나고 있다고 평가했다.대한당뇨병학회는 3일 창원컨벤션센터에서 제37차 춘계학술대회를 개최하고 속속 상용화되고 있는 GLP-1 신약들의 작용 기전 및 향후 치료 패턴의 변화 가능성에 대해 논의했다.당뇨병 약제로 시작한 엑세나타이드, 리라글루타이드, 둘라글루타이드, 세마글루타이드 등 GLP-1 약제들이 강력한 효과 및 체중 감소와 같은 부수적인 혜택이 발견되면서 이를 기반으로 한 복합 작용제 개발이 불붙고 있다.GLP-1/GIP 2중 수용체 작용제인 터제파타이드가 상용화된 데 이어 GLP-1/GIP에 글루카곤 수용체를 덧붙인 3중 작용제 레타트루타이드가 임상 3상에 돌입하면서 국내 한미약품도 GLP/GCG/GIP 신약후보물질의 임상을 예고한 바 있다.터제파타이드의 작용 기전을 살핀 오태정 교수(서울의대 내과)는 "터제파타이드는 GIP와 GLP-1 수용체 작용제에 동시 작용한다"며 "SURPASS 및 SURMOUNT 임상시험을 통해 혈당 강하 및 체중 감소에서 전례 없는 효능을 나타냈다"고 말했다.오태정 교수는 터제파타이드가 체중 감소 및 혈당 강하에 전례없는 효과를 나타냈다며 이를 비만 수술을 받기 어려운 환자에 적절한 대안으로 제시했다.그는 "터제파타이드가 생체 내에서 작용하는 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았다"며 "췌장 베타 세포는 GLP-1·GIP 수용체를 모두 발현하지만, 고혈당 상태에서는 GIP의 인슐린 친화 작용이 현저히 감소해 GIP가 당뇨병 환자의 췌장 베타 세포에서 인슐린 분비를 유도할 가능성이 있는지에 대한 의혹이 있을 수 있다"고 밝혔다.그는 "그러나 GIP가 인슐린 민감도 회복으로 효과적인 혈당 저하에 기여할 수 있고 인간 대상 임상에서 GIP 수용체를 차단하면 터제파타이드의 인슐린 친화 반응이 감소한다는 사실이 밝혀졌다"며 "따라서 터제파타이드의 작용 메커니즘을 이해하는 데 GIP 수용체의 중요성이 강조된다"고 설명했다.GLP-1 계열 약제는 소화불량 등 위장관 이상반응이 주요 부작용이 꼽힌다.오 교수는 "GIP는 GLP-1의 위장관 부작용을 완화하는 역할을 할 수 있어 잠재적으로 더 높은 생물학적 투여량을 가능하게 할 수 있다"며 "체중 감소에 대한 마법과도 같은 효과는 단순히 음식 섭취량을 줄이는 것만으로는 설명할 수 없다"고 다양한 메커니즘이 배경으로 작용했을 수 있다고 시사했다.민세희 교수(울산의대 내과)는 레타트루타이드가 제2형 당뇨병과 비만 치료에 새로운 시대를 열 수 있다고 전망했다.그는 "비만 유병률이 증가함에 따라 체중 관리 및 대사 건강을 개선하기 위한 새로운 치료법이 필요하다"며 "따라서 다중 수용체 작용제가 이러한 충족되지 않은 요구를 해결하는 수단을 제공할 수 있다"고 강조했다.그는 "레타트루타이드는 글루카곤 수용체(GCGR), 포도당 의존성 인슐린 친화 폴리펩티드 수용체(GIPR), 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체(GLP-1R)의 3중 수용체 작용제"라며 "임상 연구에서 체중 감소와 혈당 조절 강화가 관찰됐고 안전성 프로파일까지 입증됐다"고 설명했다.이어 "비만과 당뇨병을 동반한 환자들을 대상으로 시행한 임상에서 12ml 투약 그룹은 9개월 시점에 당화혈색소는 2.16% 감소, 그리고 체중은 16.94%가 감소했다"며 "흥미롭게도 36주째에도 계속해서 체중 감소가 진행되는 결과를 보여줬다"고 강조했다.당뇨병을 동반하지 않은 평균 BMI 37.3 비만 환자에서 48주간 레타트루타이드를 투여한 결과 최대 용량인 12mg에서 약 24.2%, 평균 26kg의 체중 감소 효과가 확인이 돼 효과 면에서는 가장 강력하는 게 그의 판단.민 교수는 "레타트루타이드와 같은 다중 GI 호르몬 타깃 약제가 개발되면서 비만 수술에 근접하는 효과뿐 아니라 심혈관, 대사성 간질환에도 효과가 기대된다"며 "작년과 올해까지 약제 부족을 겪었던 만큼 오히려 관건은 제조사가 얼마나 생산량이나 생산 효율을 끌어올릴 기술을 발전시키느냐가 더 중요한 이슈"라고 덧붙였다.좌장을 맡은 유순집 교수는 "GLP-1을 기반으로 한 다양한 신약이 개발되고 있는데 이는 마치 테슬라나 오픈AI와 비견되는 바이오의 전성시대가 도래한 거 아닌가 그런 인상을 받게 한다"며 "그런 만큼 여기 계신 여러 의료진들이 수혜자가 아닌가 하는 그런 생각도 든다"고 말했다.그는 "임상의로서 이런 역사적인 순간에 자리를 같이 하고 있다는 게 고무적"이라며 "내분비를 담당하는 의료진들이 이런 혜택을 즐기고 누리면서 치료를 했으면 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자국내 비만 치료제 시장을 주도하고 있는 삭센다(리라글루타이드)의 성장세가 눈부시다.특히 노보노디스크제약의 후속 비만 치료제인 위고비(세마글루타이드)의 국내 출시 기대감이 높아지면서 같은 회사의 삭센다의 성장세를 뒷받침하고 있다는 평가가 나오는 모습이다.국내 비만 치료제 시장에서 노보노디스크제약 삭센다의 지배력이 날이갈수록 커지고 있다.15일 의약품 조사기관 아이큐비아에 따르면, 노보노디스크제약 삭센다의 처방 매출액이 최근 들어 급증한 것으로 나타났다.구체적으로 삭센다는 지난해 589억원의 매출을 기록한 것으로 집계됐다. 이후 올해 상반기에만 396억원의 매출을 기록하면서 지난해 매출기록 갱신을 예고했다.올해 상반기를 지난해 상반기(258억원)와 비교한다면 53% 증가한 매출액이다.그 사이 국내 비만 치료제 시장에서 경쟁을 벌이던 큐시미아(펜터민‧토피라메이트)는 삭센다의 가파른 성장세에 밀려 매출 증가에도 불구하고 매출 격차는 도리어 커지는 모양새다.알보젠코리아 큐시미아의 경우 지난해 301억원의 처방 매출액을 기록한 후 올해 상반기 165억원의 처방액을 기록해 삭센다와 매출 면에서 2배 이상 벌어졌다. 참고로 큐시미아의 경우 국내에서는 현재 종근당이 판매를 하고 있다.그렇다면 올해 들어 이 같은 삭센다의 급성장 배경은 무엇일까. 이를 두고 임상현장에서는 지난해 소아청소년 적응증 확대와 함께 최근 글로벌 시장에서 큰 주목을 받고 있는 GLP-1 수용체 작용제(glucagon-like peptide-1 receptor agonist) 기전 신약의 기대감이 반영됐다고 평가했다.  즉 삭센다를 보유한 노보노디스크제약의 후속 품목인 위고비를 필두로 한 GLP-1 품목의 기대감이 환자들에게도 반영됐다는 뜻이다.실제로 한국바이오협회에 따르면, 노보노디스크제약은 올해 3분기까지 587억 3100만 덴마크 크로네(약 11조1600억원)의 매출을 올렸다. 위고비는 3분기까지 217억 2900만 크로네(약 4조1248억원)의 매출을 기록했다. 전년 동기 대비 1년 새 492% 급증했다.  여기에 더해 최근 위고비는 국제학술지 NEJM을 통해 당뇨병이 없는 비만 인구에서 심혈관 보호 혜택을 입증했다. 3년간의 추적 관찰 동안 뇌졸중을 포함한 주요 심혈관 사건 발생은 위약 대비 약 20% 감소해 임상 현장에서 비만 치료제 이상의 활용을 예고했다.즉 이 같은 글로벌 시장에서 위고비의 성과와 학술적 입증 성과가 기존 비만 치료제인 삭센다에도 영향을 미치고 있다는 뜻이다. 2021년 12월 소아청소년의 적응증 확대와 함께 후속 약물인 위고비의 성장세가 밑바탕이 돼 당분간 삭센다의 국내 비만 치료제 시장 지배력이 유지될 것이란 전망이다.노보노디스크제약의 동일 성분으로 당뇨병 치료제로 활용되는 오젬픽과 경쟁약물로 평가되는 릴리 마운자로(티제파타이드)까지 국내를 넘어 글로벌 시장에서 공급부족 문제가 이슈가 되고 있는 만큼 국내에서 비만 치료제로 위고비를 활용하기에는 시간이 오래 걸릴 수 있다는 예상이 지배적이다.대한비만미용학회 임원인 서울의 A 성형외과 원장은 "최근 국내 비만 치료제 시장에서 위고비 등 글로벌 제약사의 관심이 높다. 환자들도 마찬가지"라며 "이 같은 기대감이 기존 약인 삭센다에도 영향을 미쳐 환자들의 활용도가 높아지고 있다"고 평가했다.그는 "다만, 위고비나 경쟁사의 치료제인 마운자로가 국내에 언제 도입될지 예상할 수 없다. 당뇨병 적응증도 알 수 없다"며 "가격조차 알 수도 없다. 국내 임상현장은 후순위로 밀린 탓에 도입된다고 해도 임상현장에 언제 쓰일 수 있을지 알 수 없어 답답하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자비만·당뇨약으로 개발된 위고비(성분명 세마글루타이드)가 당뇨병이 없는 비만 인구에서도 심혈관 보호 혜택을 입증했다.3년간의 추적 관찰 동안 뇌졸중을 포함한 주요 심혈관 사건 발생은 위약 대비 약 20% 감소해 임상 현장에서 비만약 이상의 활용을 예고했다.당뇨병이 없는 비만인에 대한 세마글루타이드 투약 효과를 살핀 임상 결과가 미국심장협회 2023 과학세션과 국제학술지 NEJM에 11일 동시 공개됐다(DOI: 10.1056/NEJMoa2307563).비만약으로 개발된 위고비가 당뇨병이 없는 비만인에서 심혈관 보호 혜택을 입증했다.글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 작용제인 세마글루타이드는 선행 연구에서 당뇨병 환자의 심혈관계 사건 발생 위험을 감소시켰지만 당뇨병이 없는 과체중·비만 환자에서도 이런 혜택이 나타나는지는 확인되지 않았다.이에 착안한 미국 케이스 웨스턴 리저브대 마이클 린코프 등 연구진은 비당뇨병이면서 비만인 환자를 대상으로 한 SELECT 임상을 기획, 진행했다.심혈관 질환 이력과 BMI 지수 27이상의 당뇨병 병력은 없는 45세 이상의 환자를 1:1로 무작위 할당해 한쪽은 주 1회 세마글루타이드 2.4mg, 다른 한쪽은 위약을 투약해 심혈관 원인으로 인한 사망, 치명적이지 않은 심근경색 또는 치명적이지 않은 뇌졸중의 복합 발생 비율을 비교했다.총 1만 7604명의 환자를 대상으로 8803명은 세마글루타이드를, 8801명은 위약을 받도록 배정했다.세마글루타이드 또는 위약에 노출된 기간의 평균은 34.2±13.7개월이었고, 추적 관찰 기간의 평균은 39.8±9.4개월이었다.분석 결과 심혈관 사건 발생은 세마글루타이드 그룹의 8803명 중 569명(6.5%)에서, 위약 그룹의 8801명 중 701명(8.0%)에서 발생해 세마글루타이드 투약이 위험도를 약 20% 낮춘 것으로 나타났다(HR 0.80).영구적으로 임상을 중단할 정도의 부작용은 세마글루타이드 그룹에서 1461명(16.6%), 위약 그룹에서 718명(8.2%)에서 발생했다.주요 부작용은 GLP-1의 대표적인 이상반응인 위장관계 문제에 집중됐다. 세마글루타이드 그룹의 10%가 구역감, 구토, 설사와 같은 위장관계 문제로 임상을 중단했지만(위약 그룹 2%) 중증 부작용은 없었다.연구진은 "기존에 심혈관 질환이 있고 과체중 또는 비만이지만 당뇨병이 없는 환자에서 세마글루타이드 투약은 위약 대비 심혈관계 사건 발생률 감소에 있어 우수했다"고 결론내렸다.이와 관련 미국 클리블랜드 임상 연구 센터 스티븐 니센 교수는 "체중을 줄이는 것이 심혈관 질환과 사망률을 감소시킬 수 있다는 것을 증명한 임상시험이었다"며 "비만으로 인한 심혈관계 악화를 개선하는 치료법이 필요했기 때문에 세마글루타이드는 비만 환자들을 위한 새로운 시대의 시작"이라고 평가했다.

메디칼타임즈=최선 기자이왕수 교수가 스타틴과 에제티미브 복합제의 선택 기준에 대해 강연했다최근 국내외 학회들이 이상지질혈증 치료의 목표치를 상향하면서 고용량 스타틴 투약 대신 스타틴과 에제티미브의 병용요법 사용이 빈번해지고 있다.문제는 주요 스타틴 성분만 로바스타틴부터 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴 등 7개에 달하면서 최적 조합에 대한 셈법이 복잡해졌다는 것.실제로 같은 스타틴 계열에 속해도 각 성분마다 대사경로와 반감기, 신장배설률, 부작용 이슈가 극명하게 달라 환자 상태에 따라 최적 조합을 고려할 필요가 있다는 게 전문가들의 평이다.특히 효과를 앞세운 복합제들이 시장에서 선전하고 있지만 조금씩 무게추가 '안전성'을 내세운 약제로 옮겨가는 것도 스타틴 특유의 혈당 상승 및 신규 당뇨병 발병 부작용에 대한 인식의 반영이라는 시각도 나온다.임상 전문가들의 스타틴 복합제 선택 기준은 무엇일까. 메디칼타임즈가 전문가 의견을 듣기 위해 이상지질혈증의 대가 6명과 함께 학술토론회를 개최했다.▲엄격해진 이상지질혈증 목표치…"스타틴+에제티미브 태동 당연"주제발표를 맡은 이왕수 교수(중앙의대)는 "콜레스테롤 수치를 낮추면 낮출수록 심혈관 보호 혜택이 강화된다는 사실이 밝혀졌다. 미국심장학회, 미국심장협회의 2018년 가이드라인을 보면 당뇨병, 심혈관 위험 보유 환자 등 . 고위험군의 지질 저하 목표치를 50% 이상으로 설정하는 등 그 기준이 점차 강화되고 있다"며 "이런 경향성은 유럽심장학회, 동맥경화학회 2019년 가이드라인에서도 마찬가지"라고 소개했다.그는 "미국당뇨병학회도 LDL-콜레스테롤 수치 감소를 위해 스타틴뿐 아니라 PCSK-9 억제제와 같은 신약을 적극적으로 쓸 것을 제시한다"며 "임상 현장에선 부작용을 감수하고 고용량 스타틴을 쓰는 것보다는 계열이 다른 약제를 섞어 쓰는 방식으로 해법을 찾고 있다"고 말했다.그는 "여러 학회 가이드라인이 제시하듯 스타틴과 에제티미브의 조합은 이상적이고 적은 용량으로도 고용량 스타틴 단일제 대비 효율적이기 때문에 널리 쓰이고 있다"며 "현재 시점의 관건은 에제티미브에 과연 어떤 성분을 붙인 복합제를 쓸 것인지로 초점이 변했다"고 강조했다.같은 스타틴에 속하지만 각 성분마다 성격은 천차만별이다. 로바스타틴의 대사 경로는 CYP3A4, 프라바스타틴은 설폰화, 심바스타틴과 아토르바스타틴은 CYP3A4, 플루바스타틴과 로수바스타틴은 CYP2C9, 피타바스타틴은 일부 CYP2C9 및 글루크론산화(glucuronidation) 과정으로 대사된다.반감기(시간)도 최소 0.5시간에서 최대 30시간으로 무려 60배 차이가 난다. 신장배설률(%) 역시 최소 2에서 최대 28로 큰 폭의 차이를 가진다. 환자에 따라 최적의 스타틴 성분을 고를 필요가 있다는 뜻.이 교수는 "로바스타틴과 프라바스타틴은 짧은 지속 효과를 지니고 식사 복용 여부와 저녁 시간 투여가 더 효과적이라는 제한점이 있다"며 "반면 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴은 긴 지속 효과를 지니면서도 복용시간에 큰 영향이 없다"고 설명했다.그는 "지질을 낮추는 효과 면에서는 로수바스타틴과 아토르바스타틴이 강력하고 이런 이유로 시장에서 선전한 것도 맞다"며 "스타틴의 대표적인 부작용으로는 혈당 증가와 신규 당뇨병 발생, 근육통 등이 있는데 눈여겨 봐야 할 점은 효과와 비례해서 부작용의 위험도가 올라갈 수 있다는 것"이라고 지적했다.그는 "최근 흐름상 효과와 안전성을 둘 다 살펴야 한다는 인식이 생기고 있다"며 "그 중 피타바스타틴은 유일하게 당뇨병 발병 위험에서 안전한 것으로 평가받는데 아시아 인구에서 다양한 연구가 축적된 것도 의료진의 선호도를 높인 주요 이유가 됐다"고 말했다.좌장을 맡은 김병진 교수피타바스타틴은 이미 HIJ-PROPER, TOHO-LIP, REAL-CAD 등의 임상을 통해 아시아인을 대상으로 효용성을 입증한 바 있다.일본에서 진행된 HIJ-PROPER 임상은 급성관상동맥증후군(ACS) 및 이상지질혈증을 가진 1734명을 대상으로 피타바스타틴+에제티미브 병용요법과 피타바스타틴 단일요법을 비교했다.후속 분석 결과 피타바스타틴+에제티미브 복합제의 평균 LDL-C 수치는 65.1 mg/dL (목표 도달치: LDL-C< 70 mg/dL), 피타바스타틴 단일제의 평균 LDL-C 수치는 84.6 mg/dL (목표 도달치: 90 <LDL-C< 100 mg/dL)로 기저치 대비 각각 -51.7%, -37.6% 감소율을 보여 복합제가 효과면에서 상대적 우위를 나타냈다.LDL-C 수치가 131 mg/dL 미만인 사람들(n=1429)만 추려 하위 분석한 결과 단일제의 LDL-C 감소율은 -32.6%, 복합제는 -49%였고, 131 mg/dL 이상인 사람들에서는 각각 -42%, -55.6%로 특히 지질 수치가 높은 환자에서 효용이 극대화됐다.이왕수 교수는 "이 같은 효과는 국내에서 진행된 페바로젯 임상에서도 똑같이 재현됐다"며 "국내 20개 기관에서 2020년부터 2022년까지 진행된 임상 결과 8주차 피타바스타틴 2 mg+에제티미브 10 mg 복합제의 LDL-C 감소율은 -49.06±1.83%, 단일제는 -37.89±1.8%, 한편, 피타바스타틴 4 mg+에제티미브 10 mg 복합제의 감소율은 -56.64±1.52%, 단일제는 -42.21±1.53%로 나타났다"고 설명했다.그는 "이차 유효성 평가 변수인 기저치 대비 4주 및 8주 시점의 총 콜레스테롤, non-HDL-C, Apo-B 변화율 등도 모두 유의한 차이를 나타냈다"며 "투약 8주 시점까지 전반적인 지질 수치 개선에도 불구하고 혈당 관련 지표 수치의 특이적인 변화는 나타나지 않았다"고 강조했다.▲스타틴 처방 기준에 NODM 고려해야이날 참석한 패널들도 스타틴 성분 결정에 있어 신규 당뇨병 발병 가능성이 주요 관심사가 될 수 있다는 점에 주목했다.(왼쪽부터) 도준형 교수, 박상민 교수, 홍순준 교수, 박병원 교수도준형 교수(인제의대)는 "고혈압, 고지혈증, 신장질환자 30%는 당뇨병을 가지고 있고 60%는 당뇨병이 없지만 생길 위험이 상존한다"며 "스타틴 치료 중 투약 기간 및 용량에 따라 혈당이 높아지는 현상은 빈번하다"고 말했다.그는 "지질 저하에서 스타틴의 효과가 좋아 안 쓸 수는 없지만 혈당이 올라가면 신경이 쓰이는게 사실"이라며 "서서히 혈당 수치가 올라가면 혈당 저하제 성분을 고려하고 용량에 대해 고민을 하게 된다"고 밝혔다.김병진 교수(성균관의대)는 "중등도 스타틴 투약군에서 9% 정도가 당뇨병이 발생했기 때문에 고용량 스타틴의 부작용 유발 가능성은 무시할 만한 수준은 아니다"라면서 "피타바스타틴이 후향적 연구에서 이런 부작용에 유리한 지점들이 많이 나왔는데 이를 대규모 RCT 연구로 더 증명했으면 한다"고 했다.박상민 교수(을지의대)는 "본인의 경우 대사증후군 환자에 처음으로 약제를 처방할 때 당뇨병 고위험군으로 판단되면 피타바스타틴을 초기부터 쓰는 경향이 있다"며 "다만 부작용 우려로 기존에 다른 스타틴을 쓰던 환자를 피타바스타틴으로 스위칭하는 건 다소 근거가 부족하다"고 덧붙였다.이어 홍순준 교수(고려의대)는 "피타바스타틴이 에제티미브 복합제 형태로 나오면서 판세가 뒤집혔다고 생각한다"며 "임상의가 생각하는 효과가 좋으면서 근육통, NODM 부작용이 덜한 최적의 균형점을 갖췄기 때문에 로수바스타틴이나 아토르바스타틴 복합제와 대등하게 경쟁할 수 있는 위치가 됐다"고 언급했다.박병원 교수(순천향의대)는 "스타틴에 대한 부작용 이슈가 계속 언급되면서 최근엔 환자들도 이런 부분을 인지하고 내원한다"며 "부작용 걱정이 크거나 근육통에 민감한 환자에서 피타바스타틴의 투약 순응도가 높았다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자치료제가 제한적인 비알코올성 지방간염(NonAlcoholic SteatoHepatitis, NASH) 치료와 관련 미국간학회(AASLD)가 체중 감소 효과를 지닌 세마글루타이드와 비만수술을 전진 배치했다.당뇨와 고혈압, 이상지질혈증이 NASH 질병 진행과 밀접한 상관성을 지녔고, 현재 NASH를 직접 타겟하는 약제 개발이 이뤄지지 않은 만큼, 체중감소 약제·수술로 NASH 진행을 억제하거나 개선하는 효과를 노리겠다는 의도다.미국간학회가 3일 비알코올성 지방간 질환의 임상 평가 및 관리에 대한 진료 지침 개정안을 공개했다(DOI: 10.1097/HEP.0000000000000323).이번 지침의 주요 특징은 고위험 NASH 환자 식별을 위한 임상 스크리닝, NASH 치료/개선을 위한 비만수술 및 체중감소 약제 사용과 같은 적극적 대처 등이다.최신 연구에 의하면 NAFLD의 유병률은 비만 및 대사질환을 동반한 경우 크게 상승, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 복부비만, 고혈압 성인에서 최대 25~30%까지 이르는 것으로 알려졌다.미국간학회는 다양한 환자들이 종종 진단되지 않은 상태로 남아있고, 질환을 키울 수 있다는 점에서 보다 적극적인 스크리닝을 주문했다.미국간하고히 개정 지침 중 일부. 세마글루타이드를 NASH 개선을 위해 사용할 수 있다고 명시했다.학회는 "결장암 검사를 받는 무증상 환자 중 NASH가 14% 확인됐다는 연구가 있다"며 "2030년까지 NAFLD 유병률이 증가하고 가교 섬유증(F3), 대상성 간경변증(F4)로 정의되는 진행성 간 섬유증의 증가가 예상된다"고 밝혔다.이어 "간 대상부전, 간세포 암종(HCC) 및 NASH 간경변과 관련된 사망도 2030년까지 2~3배 증가할 것으로 예상된다"며 "간 섬유증과 지방간여은 질병 진행의 주요 예측 인자이기 때문에 생검 또는 비침습적 방법으로 진행되는 간경변증 진단은 매우 중요하다"고 강조했다.간경변증 환자 중 간 대상부전으로 진행되는 비율은 연간 3%에서 최대 20%에 이른다. 이에 학회는 간경변증 환자는 HCC에 대한 2년마다 선별검사와 정맥류 선별검사 및 대상부전의 징후 또는 증상에 대한 모니터링이 필요하다고 제시했다.지침은 고위험군에서의 섬유증에 대한 상시 스크리닝에 덧붙여 전당뇨병, 제2형 당뇨병, 2개 이상의 대사위험인자 보유 또는 간지방증의 영상 증거가 있는 환자에게서 1~2년마다 FIB-4에 의한 1차 위험평가를 실시해야 한다고 제시했다.한편 비만 여부와 중증도가 NAFLD에 영향을 미친다는 점에서 학회는 체중 관리를 목표로 설정했다. 현재 NAFLD나 NASH 치료제가 제한적인 상황을 감안해 비만수술과 같은 조치로 간 상태의 개선을 기대할 수 있다는 뜻이다.학회는 "비만의 존재와 중증도는 NAFLD의 진행에 관련이 있고 체지방 분포는 NAFLD에 중요한 요소"라며 "제2형 당뇨병은 NAFLD, 섬유증 진행 및 HCC 발병에 큰 영향을 미치는 위험 요소"라고 강조했다.이어 "약간의 체중 감소라도 간 건강에 영향을 미칠 수 있다"며 "3~5%의 체중 감량은 지방증을 개선하지만 NASH 및 섬유증을 개선하려면 10% 이상의 체중 감소가 필요하지만 이를 달성하고 유지하는 것은 어려운 일이기 때문에 식단구성 및 운동, 수술 등의 요법이 필요할 수 있다"고 설명했다.비만수술은 NASH 및 간 섬유증을 개선하고 체중 감소를 유지할 경우 당뇨병과 그 합병증으로 인한 사망률도 감소시킨다.이에 학회는 "비만수술은 NAFLD 또는 NASH를 효과적으로 해결하는데 간경변증 완화만으로도 심혈관질환으로 인한 사망률이 감소한다"며 "비만수술은 대상성 NASH 간경변 치료를 위한 1차 요법으로 간주해야 하지만 간 대상부전을 포함한 합병증 위험과 수술의 이익 사이 균형을 맞춰야 한다"고 제시했다.약제에선 세마글루타이드가 유력한 약물로 제시됐다.학회는 "현재 NAFLD 치료제로 FDA 승인을 받은 약물은 없지만 NAFLD에 잠재적인 이점이 있는 약물은 임상 환경에서 고려할 필요가 있다"며 "세마글루타이드는 당뇨병 및 비만에 투약될 수 있는데 NASH와 함께 심혈관 보호 혜택을 부여하고 NASH를 개선한다"고 밝혔다.이어 "세마글루타이드, 피오글리타존, 비타민E에 대한 데이터는 항섬유화 효과를 나타내지 못하고 간경변증 환자에 대해 깊게 연구된 자료는 아직 없다"며 "메트포르민, 우르소데옥시콜산, DPP-4 억제제, 실리마린 및 스타틴은 유의한 조직학적 이점을 제공하지 않으므로 NASH의 치료제로 사용해서는 안 된다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자아테롬성 동맥경화성 심혈관 질환(ASCVD)이 없는 사람들을 대상으로 한 메타분석에서 아스피린 사용이 득보다 실이라는 결과가 나왔다.심근경색증(MI) 발병 위험은 15% 줄어든 반면 주요 출혈 위험이 48% 높아져 혜택-위험의 편익상 쓰지 않는 편이 낫다는 결론이다.미국 휴스톤 메소디스트 드베키 심장혈관센터(DeBakey Heart & Vascular Center) 사피 칸(Safi U. Khan) 등 연구진이 진행한 ASCVD가 없는 사람들에 대한 아스피린 투약 효과 연구 결과가 미국심장협회저널 JACC에 8일 게재됐다(doi.org/10.1016/j.jacadv.2022.100197).바이엘사 아스피린 제품 사진진통제 아스피린의 심혈관질환 예방 효과가 밝혀지면서 저용량 투약이 권장됐지만 최근엔 출혈 부작용을 넘을 만한 투약의 편익이 있는지 검증이 이어지고 있다.실제로 2019년 미국 심장학회·협회 및 2021년 유럽 심장학회는 출혈 부작용을 우려, ASCVD 사건의 위험이 높고 출혈 위험이 낮은 무증상 개인만이 예방적 아스피린 투약을 권고했다.2022년에 업데이트된 미국 예방 서비스 태스크 포스(United States Preventive Services Task Force) 가이드라인 역시 10년 ASCVD 위험이 10% 이상이고 출혈 위험이 낮은 40~59세 성인에게만 개별화된 저용량 아스피린을 권장한 바 있다.연구진은 스타틴 사용 유무에 따라 계층화된 환자군 중 ASCVD이 없는 성인의 경우 아스피린 투약 효과가 불확실하는 점에 착안, 메타분석에 착수했다.16개 임상시험(n = 17만 1215, 평균 연령 64세)를 대상으로 한 분석 결과 아스피린 투약군은 비 투약군 대비 MI 발생률이 15% 가량 낮아졌다(RR 0.85).반면 주요 출혈 위험은 48% 증가(RR 1.48)했지만 사망률이 줄어들지는 않았다.출혈 및 MI 위험은 ASCVD 위험에 비례했다.성인 1만 명 당 아스피린의 MI 감소 건수는 매우 낮은 위험의 경우 아스피린 단일 요법으로 3건 또는 스타틴으로 1건, 매우 높은 위험의 경우 단독 요법으로 49건 또는 스타틴으로 37건이었다.주요 출혈 증가는 매우 낮은 위험의 경우 아스피린 단독 요법으로 21건 또는 스타틴으로 인한 20건, 매우 높은 위험의 경우 아스피린 단일 요법(ASCVD 위험에 비례해 투약)으로 98건, 또는 스타틴으로 94건이었다.연구진은 "ASCVD가 없는 성인에서 스타틴 사용 유무는 출혈 위험에 영향을 미치지 않으면서 아스피린과 관련된 MI의 절대적 위험을 유의하게 감소시켰다"며 "다만 아스피린으로 인한 주요 출혈의 예상 절대 위험은 ASCVD 위험의 모든 수준에 대한 MI 위험 감소의 이점을 초과한다"고 제한적 사용을 시사했다.

메디칼타임즈=최선 기자최근 의학계와 식품의약품안전처가 건강기능식품을 두고 엇박자 행보를 보이고 있다.국내외 의학계가 건기식의 무용성에 무게를 실어주고 있는 가운데 식약처는 건기식 섭취로 인한 국민 의료비 절감 효과가 발생할 것으로 기대된다며 관련 연구 추진을 예고했다.2일 의료계에 따르면 식약처는 2023년 연구용역과제로 건강기능식품 섭취에 따른 국민 의료비 절감 효과분석 연구를 설정했다.식약처는 "국민 소득, 1인 가구, 고령 인구증가 및 건강에 대한 패러다임이 치료에서 예방으로 변해 건기식 섭취가 지속 증가 추세"라며 "건기식 섭취로 인한 개인의 건강 수준이 높아짐에 따라 국민 의료비 절감 효과가 발생할 것으로 기대된다"고 밝혔다.자료사진이어 "이에 건기식 섭취로 인한 국민 의료비 절감 효과를 예측함으로써 국가 보건정책 수립의 기반을 마련할 필요성 있다"며 건기식 섭취에 따른 의료비 절감 효과 분석 연구를 예고했다.식약처는 고령자의 오메가3 섭취에 따른 의료비 절감을 살핀 연구(Nutrition Research and Practice, 2015)를 근거로 삼았다.해당 연구에 따르면 매일 오메가3를 복용하면 먹지 않아 심장병이 발생했을 때의 예상 의료비용을 최대 72%까지 절감할 수 있다는 결론에 이른다.심장병 발생 위험이 높은 노인이 7년간(2005~2011년) 오메가3 복용 시 동일 기간 심장병 발생 감소로 인한 노인의 전체 의료비 절감액은 약 2100억원(입원 건수는 9만 2997건 감소)에 달한다는 것이 식약처의 추산.식약처는 연구를 통해 다소비 건기식에 대한 주요 제품별 섭취 특성을 분석하고 선정된 원료의 질환 예방 효과 및 의료비 지출 현황 등을 분석한다.또 건기식 섭취 전후 의료비 지출 현황 조사 및 섭취군과 비섭취군 간의 의료비 지출 현황 비교·분석해 질환 예방 의료비용(진료비, 약제비, 교통비, 생산성 손실비용 등) 효과 및 편익 분석을 바탕으로 정책 수립 근거 자료로 활용한다는 계획이다.긍정론에도 불구하고 의학계는 냉담한 시선을 보내고 있다.주요 건기식의 효능을 평가할 만한 공신력 있는 임상 연구가 부족한 데다가 건기식은 말그대로 식품이라는 한계가 있어 의약품에 준하는 효과를 기대하긴 어렵다는 것. 특히 최신 연구들이 건기식 무용론에 힘을 실어주고 있다는 점도 부정적인 요소다.먼저 식약처가 근거로 든 오메가3의 심혈관 보호 혜택마저 반박 당하는 실정이다.오메가3의 효용성 논란은 20년을 넘었다. 2002년 일 EPA+DHA 1000mg 복용 후 심혈관 보호 효과를 살핀 GISSI 임상에서 효과가 있다는 첫 대규모 연구가 나온 이래 2021년까지 총 10개의 임상이 시행됐고 효과가 있다는 연구는 2019년 REDUCE-IT 임상까지 3개에 그친다.반면 효과가 없다는 연구는 Alpha Omega(2010년), ORIGIN(2012년), Risk and Prevension(2013년), ASCEND(2018년), VITAL(2019년), STRENGTH(2020년), OMEMI(2021년)까지 7개다.특히 효과가 있다는 REDUCE-IT 조차 위약을 미네랄 오일로 설정한 임상 설계 오류로 '효과 착시'를 발생시켰다는 주장이 설득력을 얻고 있다.심부전학회 관계자는 "2019년 오메가3 성분 중 정제된 EPA를 고용량으로 쓰면 심혈관 보호 효과가 있다는 REDUCE-IT 임상이 나왔지만 최근 설계 오류 가능성이 대두되고 있다"며 "게다가 오메가3의 고용량 복용시 오히려 투약 용량에 비례해 심방세동 위험이 높아진다는 연구까지 가세했다"고 설명했다.그는 "불확실한 심혈관 보호 효과와 심방세동 위험 증가를 무릅쓰면서까지 오메가3를 투약해야 하는건지 애매한 측면이 있다"며 "오메가3를 비롯해 대부분의 건기식 관련 임상은 의약품이 충족해야 하는 RCT 임상의 특성, 기준에 미달하는 연구가 많아 신뢰도가 떨어진다"고 덧붙였다.오메가3뿐만이 아니다. 잘 알려진 비타민부터 베타카로틴, 미네랄 보충제 등 대다수 건기식이 근거가 불충분하거나 건강에 해로울 수 있다는 연구까지 나온 상황이다.지난해 6월 미국 예방 서비스 태스크포스(USPSTF)는 심혈관질환 및 암 예방을 위한 보충제 섭취와 관련한 권고 성명을 통해 심혈관질환 및 암 예방을 위한 베타 카로틴, 비타민 E 섭취가 오히려 유해성을 높인다고 경고했다. 비타민 A, C, D, 종합 비타민, 셀레늄 등도 유익성을 평가하기 위한 양질의 연구가 불충분하다고 결론 내렸다.최근 11월 미국심장협회가 공개한 콜레스테롤 저감 건기식 관련 연구도 '무용지물' 쪽에 무게를 실어줬다.해당 연구에 따르면 콜레스테롤 관리를 위해 건기식을 투약해도 총 콜레스테롤, 중성지방 수치에 큰 영향을 끼치지 못했다. 저밀도 지질단백질(LDL-C) 저감 약제인 스타틴 저용량과 비교해도 스타틴이 효과 면에서 압승했다. 의약품의 사용이 가장 저렴한 콜레스테롤 저감 방법이라는 것.미국 존스홉킨스대도 종합비타민제와 엽산, 칼슘제 등 건기식이나 영양제들 대부분이 심혈관 질환 예방에 아무런 효과가 없다는 대규모 연구 결과를 2019년 내놓은 바 있다.대한가정의학회도 '현명한 선택 캠페인' 권고안을 통해 무분별한 건기식 복용에 제동을 걸었다.선우 성 이사장은 "1차 진료에서 심심치 않게 발생하는 불필요한 진단이나 치료를 피할 목적으로 현명한 선택 캠페인 권고안을 새로 제정했다"며 "권고안은 임상적 근거가 불확실한 건기식 복용을 중단하고 적응증이 아닌 경우 포도당, 생리식염수, 아미노산 및 비타민 등을 함유한 수액제제 주사를 금지해야 한다는 내용이 포함돼 있다"고 밝혔다.가정의학회는 무작위 비교임상시험에서 효능과 안전성을 일관되게 입증하지 못했다며 홍삼, 비타민, 유산균, 오메가3, 칼슘 등에 대해 권장하지 않는다고  입장을 정리했다.

메디칼타임즈=최선 기자걷기 운동을 통한 심혈관 보호 혜택이 연령대별로 달라진다는 연구 결과가 나왔다.60세 이상 성인의 경우 하루에 약 6000~9000보를 걷는 경우 2000보를 걷는 성인 대비 심혈관질환(CVD) 위험이 40~50% 낮았지만 젊은 성인층에서는 많이 걷을 수록 오히려 보호 혜택이 줄어들었다.자료사진미국 매사추세츠앰허스트대학교 아만다 팔루크 등 연구진이 진행한 일일 걸음 수와 심혈관 사건 발병 사이의 상관성 연구 결과가 미국심장협회 학술지 Circulation에 20일 게재됐다(doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061288).하루 1만보 걷기가 건강에 유익하다는 통설이 널리 알려졌지만 실제 걸음 수와 CVD 발생의 관계는 명확히 규명되지 않았다.연구진은 일일 걸음 수와 CVD 사이의 관계를 조사하는 메타 분석을 통해 연령대 별 최적의 걸음 수를 밝히고자 했다.연구진은 일일 걸음 수를 정량화할 수 있는 8개의 전향적 연구(총 2만 152명 포함)를 대상으로 치명적 및 비치명적 관상 동맥 심장 질환, 뇌졸중 및 심부전으로 정의된 CVD 사건을 Cox 비례 위험 회귀 분석으로 조사했다.참가자의 평균 연령은 63.2세, 52%가 여성으로 평균 추적 기간은 6.2년(12만 3209인년)이었다.분석 결과 총 1523건의 CVD 사건이 보고(1000년당 12.4건)됐는데 60세 이상 고령자와 60세 미만 성인 간에 일일 걸음 수와 CVD의 연관성에 상당한 차이가 발생했다.노인의 경우 하루에 가장 적은 걸음을 걸은 1사분위(1811보) 대비 2사분위(3823보)의 CVD 위험 비율이 20% 낮았고(HR 0.80), 이어 3사분위(5520보)에선 38%, 4사분위(9259보)에선 49%까지 걸음 수와 비례해 위험도가 하락했다.젊은 성인의 경우 1사분위 대비 2사분위의 위험도는 21% 하락하지만 3사분위는 10%, 4사분위는 5%로 오히려 더 걸을 수록 심혈관 보호 혜택이 줄어들었다.연구진은 "노인의 경우 일일 걸음 수를 늘리면 CVD 위험이 점진적으로 감소한다"며 "노인은 더 많이 움직이고 덜 앉아서 활동하는 것이 심장 건강을 유지하는 데 중요한 부분"이라고 강조했다.

메디칼타임즈=최선 기자SGLT-2 억제제(SGLT-2i)와 GLP-1 제제와 같은 신규 당뇨병약제가 처방 옵션으로 추가되면서 기존 약제와의 최적 조합을 찾기 위한 전략적 모색이 시도되고 있다.전문가들은 계열, 기전에 따라 고유의 효과 및 이상반응이 상존하기 때문에 SGLT-2i+DPP-4i 혹은 SGLT-2i+TZD(티아졸리딘디온) 등을 약제간 시너지를 내면서도, 단점은 서로 보완할 수 있는 조합으로 판단했다.14일 대한당뇨병학회는 경주 하이코에서 춘계학술대회를 개최하고 최근 부상한 당뇨병약제들과 기존 약제들과의 시너지 조합을 확인하는 시간을 마련했다. 메인 심포지엄은 학술적 의미에서의 최적 조합 모색으로 보험 가능 여부와는 별개로 진행됐다.당뇨병의 효과적인 치료를 위해 적절한 병합 요법의 선택이 요구된다. 약제간 조합은 효과면에서 시너지는 물론 단일제가 가진 고유의 단점을 보완할 수 있지만 수십년간 복용해야 한다는 점에서 비용부담 측면도 고려해야 하는 등 정답을 도출하기에 많은 변수들이 있다는 것.첫번째 주제인 SGLT-2i에 병용할 가장 이상적인 약제에 대한 해답으로 서성환 동아의대 내과 교수는 DPP-4i를 제시했다.▲SGLT-2i와 시너지 낼 약제는? DPP-4i VS TZD서 교수는 "SGLT-2i는 인슐린과 다른 기전을 사용하고 공복·식후 혈당 조절은 물론 혈당과 체중, 혈압까지 떨어뜨린다"며 "당뇨 케어의 3대 축이 혈당, 혈압, 콜레스테롤이었는데 SGLT-2i의 등장 이후 심혈관 보호 혜택을 추가, 4대 축이 돼야 한다는 말이 나올 정도로 치료의 패러다임을 바꿨다"고 말했다.서성환 동아의대 내과 교수는 SGLT-2i와 시너지 낼 약제로 DPP-4i를 제시했다.그는 "SGLT-2i와 최적 조합으로 DPP-4i를 제시하고 싶다"며 "DPP-4i는 베타셀과 알파셀에 같이 작용을 해서 공복 혈당뿐만 아니라 식후 혈당을 개선시켜줄 뿐만 아니라 인슐린 저항성이나 염증 완화 등의 기전이 밝혀졌다"고 강조했다.당뇨병에 있어서 증세는 결국은 인슐린 분비능이 떨어진 것이 주된 원인으로 SGLT-2i가 가진 혜택만으로는 인슐린 분비 기능을 담당하는 베타셀 회복을 기대하기 어렵다. 베타셀 기능 회복을 가진 DPP-4i를 추가시켜 단점을 상쇄시키는 처방 전략이 필요하다는 게 서 교수의 판단.서 교수는 "당뇨병에 있어서 베타셀에 대한 치료가 반드시 필요하다"며 "in vitro 실험을 통해 DPP-4i 계열 테넬리글립틴이 고농도 포도당 조건에서 췌장 베타 세포의 항산화 방어 시스템을 향상시켜 베타세포 보호에 기여할 수 있다는 것이 밝혀진 바 있다"고 설명했다.그는 "DPP-4i는 베타셀 자체의 인슐린 분비를 늘려주는 능력면에 있어서 TZD나 알파 글루코시다제보다 우월한 효과를 가지고 인슐린 저항성에서도 SGLT-2i에 비해 장점을 있다"며 "메트포르민이나 GLP-1 제제 대비 효과가 좀 약하다고 할 수 있겠지만 다른 경구 약재들에 비해서는 충분한 장점이 있다"고 덧붙였다.특히 아시아인에서 당화혈색소 감소 효과가 더 커진다는 점도 DPP-4i의 장점으로 꼽힌다. SGLT-2i로 혈당 조절이 쉽지 않은 환자에는 DPP-4i만한 추가 옵션이 없다는 것.서성환 교수는 "서구인을 대상으로 한 DPP-4i 연구에선 보통  0.7% 당화혈색소 감소가 보고되지만 아시아인에서는 1% 이상을 기록한다"며 "따라서 혈당이 8~9 이상으로 높은 사람들한테서는 DPP-4i 추가 효과가 크다"고 말했다.그는 "CGM을 이용한 연구들이 축적되고 있는데 그중 DPP-4i는 위약 대비 혈당 스파이크 레벨을 현저하게 감소시켜 주는 안전성이 있다"며 "실제로 처방 이후 의료진이 잊어버릴 정도로 부작용이 적어 안전하게 처방할 수 있다는 것이 강점"이라고 제시했다.그는 "SGLT-2i+DPP4i 조합은 심혈관과 신장에 대한 안전성을 확보해 만성신질환자도 편하게 사용할 수 있다"며 "두 약제 모두 당화혈색소 감소에 효과적이지만 저혈당 걱정을 덜 수 있다는 점에서 이 두 약제는 무척이나 이상적인 조합"이라고 덧붙였다.이은정 성균관의대 내과 교수는 SGLT-2i에 TZD를 추가하는 것이 보다 이상적이라고 봤다. SGLT-2i의 체중 감소 효과가 TZD의 체중 증가를 상쇄할 뿐 아니라 TZD만의 강력한 혈당 감소 및 지속 효과를 고려할 때 두 조합이 보다 적절하는 것이다.이 교수는 "TZD는 인슐린 저항성을 유발하는 작용 기전을 역전시켜서 잉여 에너지가 지방조직(아디포스 티슈)에 저장이 되도록 역할을 한다"며 "체내 유리지방산 수치를 낮춰 인슐린 민감도 개선 효과를 가진다"고 밝혔다.1만 5천 여명의 환자들이 포함된 40개의 메타분석 연구는 약제별 혈당 강하 효과 1순위로 TZD를 꼽았다. TZD를 세번째 약제로 투약했어도 0.94%만큼 당화혈색소가 감소했다. SGLT-2i도 경구형 약제 중 두번째 혈당 강하 효과를 보인 만큼 두 약제의 조합은 시너지를 내기에 충분하다는 게 이 교수의 판단.실제로 앞서 진행된 총 4건의 SGLT-2i와의 병용 효과를 살핀 연구에서 비슷한 결과가 관찰됐다.이 교수는 "첫번째 연구 피오글리타존 30mg에 다파글리플로진 5/10mg을 추가했을 때 각각 0.41%, 0.67% 당화혈색소 감소를 확인했다"며 "두번째 연구 피오글리타존+메트포르민에 엠파글리플로진 10/25mg을 추가했을 때 각각 0.62%, 0.72% 추가 감소하는 등 비슷한 연구 결과가 지속됐다"고 말했다.이어 "TZD를 처방하면 체중이 늘고 또 지방 매스가 증가를 하지만 유리지방산 농도가 혈중에서 낮아져 피하지방은 증가하지만 내장지방은 감소한다"며 "인슐린 민감도 개선 효과 외에 세포 아일렛 보호 효과가 커서 동물 모델에서 아일렛 보호 효과가 관찰된 것처럼 국내에서 시급히 보험적용으로 혜택 환자가 늘었으면 한다"고 덧붙였다.▲인슐린과 최적 궁합 약제는? GLP-1 제제 VS SGLT-2i심포지엄 2부는 인슐린에 추가할 이상적인 약제를 집중 확인했다.임수 서울의대 내과 교수는 인슐린과 최적 궁합 약제로 GLP-1 제제를 꼽았다.임수 서울의대 교수는 "인슐린 치료로는 혈당 조절이 어려울 수 있고 저혈당 위험이 항상 도사리고 있고 체중까지 늘어난다"며 "이번 발표의 모토가 인슐린 치료가 부족할 땐 GLP-1 제제를 추가하자는 것"이라고 강조했다.그는 "인슐린 용량을 마음대로 못 올리는 경우가 있고 또 인슐린을 하루 두세 번 또는 네 번까지 맞아야 되는 개인 환자별 복잡한 문제가 있기 때문에 이러한 단점들을 우리가 이제 한 번쯤은 생각을 해봐야 한다"며 "GLP-1 제제의 당위성은 미국당뇨병학회(ADA)가 혈당이 높을 때 인슐린보다 GLP-1을 먼저 추천한 것만 봐도 알 수 있다"고 말했다.실제로 ADA 지침은 혈당 조절이 안되면 GLP-1을 인슐린 보다 먼저 쓰라고 제시한 바 있다. 혈당 조절에서 100년 인슐린보다 GLP-1 제제에 우선순위를 부여했다는 뜻.임수 교수는 "GLP-1은 심혈관 질환 쪽에서 동맥경화에 대한 직접적인 보호 효과, 심장 기능 개선 등의 증거가 있다"며 "혈당 관리 강화, 인슐린 저항성 개선, 내장지방 감소를 통해 지질 프로파일이 좋아진다"고 밝혔다.그는 "각종 당뇨병 약제의 안전성을 비교 입증한 연구에서 우월성을 보여준 클래스는 GLP-1 제제와 SGLT-2i밖에 없다"며 "연구는 SGLT-2i는 심부전이나 신장에 좋은 효과가 있다고 언급했지만 진정한 의미의 동맥경화성 심혈관 질환 쪽에선 GLP-1의 손을 들어줬다"고 강조했다.그는 "GLP-1 제제를 위약과 비교한 4개의 연구에서 누가 봐도 GLP-1 제제 쪽이 당화혈색소 감소에 큰 효과가 있었고 체중 감소 효과 또한 컸다"며 "(bolus) 인슐린은 저혈당의 위험이 크지만 GLP-1 제제는 혈당이 높을 때 더 잘 작용하고 혈당이 떨어지면 작용이 떨어져 저혈당 위험 보호 효과가 크다"고 인슐린+GLP-1 조합을 최적 답안지로 제시했다.김신곤 고려의대 내과 교수는 인슐린과 SGLT-2i 조합에 손을 들어줬다. 병용 시 GLP-1와 SGLT-2i는 혈당 조절 효과는 엇비슷한 반면 저혈당 위험 감소 및 낮은 약제비의 부수적인 혜택은 SGLT-2i만이 제공할 수 있다는 것이다.김 교수는 "2021년 발표된 연구는 인슐린 단독 투약을 인슐린+GLP-1 혹은 인슐린+SGLT-2i로 스위칭 6개월 후 효과를 살폈다"며 "인슐린+GLP-1의 A1C 수치 감소는 0.6±0.8%, 인슐린+SGLT-2i는 0.7±0.9%로 대동소이한 반면 총 인슐린 투약 용량은 인슐린 단독군이 62유닛/일, GLP-1 추가군이 27유닛/일, SGLT-2i 추가군이 21유닛/일로 나타났다"고 말했다.그는 "당화혈색소의 7.5% 이하를 달성한 비율은 인슐린 단독 투약군이 34%, GLP-1 추가군이 28%, SGLT-2i 추가군은 27%로 비슷하다"며 "하지만 저혈당 발생은 인슐린 단독 투약군이 17.8%, GLP-1 추가군이 7.8%, SGLT-2i 추가군이 5.9%로 SGLT-2i가 보다 안전했다"고 강조했다.특히 수십년을 복용해야 하는 당뇨병 약제 특성상 약제비는 무시하기 어려운 요소다. 김 교수는 16배에 달하는 SGLT-2i의 처방량을 들어 GLP-1 대비 SGLT-2i가 실제 임상현장에서 '선택받은 약제'라는 점을 재차 부각시켰다.김 교수는 "좋은 의사는 약 처방뿐 아니라 환자의 지불 능력을 고려해야 한다"며 "SGLT-2i의 한달 약제비는 2만원 초중반대이지만 GLP-1 제제 둘라글루타이드는 한달 약제비가 약 8~13만원에 달해 비용 차만 3~6배가 난다"고 지적했다.그는 "저간 사정들이 2021년 기준 SGLT-2i의 약제 처방 비중은 9.6%, GLP-1은 0.6%로 16배 차이로 이어진 것으로 보인다"며 "사망률 측면에서 더 좋은 데이터를 가진 SGLT-2i가 비용 효과적으로 생명을 구하는 약"이라고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자 정상 혈압인 사람들에게 고혈압 약제를 사용해도 향후 심장 마비 등 심혈관계 문제 발생 위험이 감소한다는 연구 결과가 나왔다. 고혈압 환자뿐 아니라 정상 혈압 범주의 사람에게도 심혈관 사건의 '예방적 측면'에서 고혈압 약제를 사용할 수도 있다는 뜻이다. 31일 유럽심장학회 연례학술대회(European Society of Cardiology Congress, ESC Congress 2020)에서 이같은 연구 결과가 공개됐다. 자료사진 약물을 통한 혈압 강하가 심장 마비나 뇌졸중를 경험한 사람과 그렇지 않은 사람, 그리고 혈압이 정상 범주(140/90 mmHg) 안에 포함되는 사람들에게 똑같이 유익한지에 대해서는 그간 이견이 있었다. BPLTTC로 명명된 임상은 정상 혈압인 사람들에게서의 고혈압 약제 사용 시 추가 혜택 여부를 살피기 위해 총 34만 8854명이 포함된 48건의 임상 데이터를 메타 분석했다. 대상자는 심혈관 질환 진단을 받은 사람과 그렇지 않은 사람의 두 그룹으로 나뉘었다. 각 그룹은 수축기 혈압을 기준으로 120, 120~129, 130~139, 140~149, 150~159, 160~169, 170mmHg 이상 까지 7개의 하위 그룹으로 구분했다. 평균 4년간의 추적 관찰 기간동안 수축기 혈압이 5mmHg 감소할 때마다 주요 심혈관 질환의 상대적 위험은 약 10%씩 감소했습니다. 뇌졸중, 허혈성 심장병, 심부전 및 심혈관 질환으로 인한 사망 위험은 각각 13%, 7%, 14%, 5% 감소했다. 영국 옥스포드 대학의 카젬 라히미(Kazem Rahimi) 교수는 "이번 연구를 통해 약물로 인한 혈압 강하는 심장 마비와 뇌졸중의 위험을 더 크게 줄인다는 점을 발견했다"며 "이는 시작 혈압 수준이나 과거 심장 마비, 뇌졸중 경험 유무와 상관없이 마찬가지였다"고 말했다. 그는 "다만 이런 효과가 나타났다는 사실이 모든 사람이 치료를 받아야한다는 걸 의미하지는 않는다"며 "이런 결정은 개인이 미래에 심혈관 질환을 앓을 가능성에 달려 있다"고 제시했다. 심혈관 보호 혜택이 있다고 해도 잠재 효용성과 투입 비용 및 부작용을 고려해서 약의 복용 여부를 결정할 필요가 있다는 뜻이다. 그는 "혈압 약 처방 결정은 단순히 과거 심혈관 질환 진단이나 개인의 현재 혈압에 근거해서는 안 된다"며 "오히려 혈압 약은 개인의 심장 마비나 뇌졸중 발생 확률이 높아질 때 심혈관 위험을 줄이는 효과적인 도구로 간주돼야 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 아스피린과 스타틴 두 약제중 심혈관(cardiovascular, CV) 위험 감소에 더 유용한 약제는 무엇일까. 예방 차원에서 줄곧 복용하는 아스피린은 심혈관 질환 감소 혜택에도 불구하고 부작용 위험도가 커 스타틴이 보다 더 유용한 옵션이라는 의견이 제시됐다. 7일 고혈압학회는 벡스코 제2전시장에서 제52회 춘계국제학술대회를 개최하고 아스피린과 스타틴 두 약제의 심혈관 질환 예방 목적 복용시 장기적 혜택 및 부작용에 대한 점검이 이뤄졌다. 아스피린, 스타틴 모두 심혈관 보호 효과는 잘 알려져 있다. 문제는 각각의 약제가 가진 혜택과 부작용이 비교적 분명하다는 점. 아스피린의 경우 위장관 출혈이, 스타틴은 근육파열, 근육통 등 근육 관련 이상 반응이 보고된다. 고혈압학회에서 아스피린과 스타틴간 비교 결과가 공개됐다 박경일 동아의대 순환기내과 교수는 'CV 위험 감소를 위한 약제 선택' 강의를 통해 보다 효과적인 약제를 살폈다. 박 교수는 "아스피린을 2차 약제로 사용했을 때의 ASCVD(동맥경화성심혈관질환) 예방 효과는 잘 정립돼 있다"며 "다만 아스피린을 1차 약제로 사용했을 때의 효과는 논쟁의 소지가 있다"고 말했다. 아스피린의 CV 예방 효과에 대한 연구는 무려 1957년부터 시작돼 현재까지 지속되고 있다. 1980년대 2만명 이상 대규모로 진행된 PHS 연구부터 2018년 1만5480명을 대상으로 한 ASCEND 연구까지 수 많은 연구가 진행된 것은 각 연구마다 결과가 달라 통계적 유의성이 확립이 어렵다는 뜻. 박 교수는 "2차 목적으로 사용했을 때 스트로크나 급성 심근 경색(MI)를 줄인다는 연구 결과들이 있다"며 "수십년간 연구가 진행됐지만 여전히 1차 약제로 사용하는 것은 추천되지 않고 있다"고 밝혔다. 그는 "한 연구에서 심혈관 사건을 22% 줄이는데 위장관 출혈 위험은 22% 늘어나는 등 아스피린의 복용 효과는 논쟁의 여지가 있다"며 "실제로 2019년 유럽심장학회 가이드라인은 보통의 심혈관 위험도가 있는 당뇨병 환자에게 아스피린을 1차 예방 약제로 사용하는 것을 권고하지 않았다"고 설명했다. 그는 "미국심장협회·심장학회 역시 70세 이상에서는 저용량 아스피린을 동맥경화성심혈관질환 예방 목적으로 투약하지 말라고 명시했다"며 "이는 약의 효과뿐 아니라 그 부작용이 분명하다는 점을 보여준다"고 강조했다. 작년 도출된 연구에선 아스피린 복용시 263명이 주요 심혈관 사건에 대한 혜택을 보는 것으로, 반면 222명은 주요 출혈 사건을 겪는다는 결과가 나오기도 했다. 아스피린의 경우 약 복용에 따르는 이익과 불이익이 서로 상쇄된다는 뜻이다. 이상지질혈증 치료제 스타틴은 어떨까. 박 교수는 "스타틴도 혜택과 부작용이 비교적 분명하다"며 "스타틴은 LDL-C의 감소 효과에도 불구하고 근육 관련 부작용이 있다"고 말했다. 그는 "JUPITER 연구를 보면 로수바스타틴은 위약군 대비 스트로크, MI, 심혈관 사망 위험을 44%나 낮췄다"며 "NEJM에 발표된 연구에서는 프라바스타틴 40mg이 위약 대비 지관상동맥심질환 위험을 24% 낮췄다"고 말했다. 스타틴도 다양한 연구를 통해 심혈관 보호 혜택이 증명됐지만 근육통증과 같은 부작용은 양날의 검이다. 박 교수는 "스타틴의 유일한 문제가 근육통인데 적게는 7%에서 많게는 30% 가까이 나타난다"며 "스타틴을 복용하면 체내 콜레스테롤 수치가 줄어드는데 이런 기전이 콜레스테롤로 구성된 근육에 영향을 미치는 것으로 보인다"고 지적했다. 그는 "간에서 대사되기 때문에 간의 부담, 당뇨병 증가 이슈도 있지만 데이터만 놓고 볼 때 가장 강력한 부작용은 근육통"이라며 "다만 이런 부작용이 잠재적이라는 점에서 스타틴 복용의 혜택이 이를 상회한다"고 말했다. 그는 "아스피린은 이익과 불이익이 서로 상쇄되지만 스타틴은 LDL-C와 ASCVD 이벤트 감소, 죽상동맥경화증의 완화까지 혜택의 비중이 더 크다"며 "이를 종합하면 스타틴은 유용성이 더 큰 약제로서 일부 환자에서는 주의해서 써야 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 SGLT-2 억제제 계열 당뇨병 치료제의 심혈관 보호 혜택이 밝혀진 가운데 만성콩팥병에 대한 추가 혜택 여부에 대해서도 관심이 쏠리고 있다. 최근 연구에선 SGLT-2 계열 중 엠파글리플로진 성분이 투약 초기 사구체 여과율(eGFR) 감소가 발생하지만 신장 이상과는 차이가 없다는 연구가 나왔다. 9일 개최된 유럽신부전회의(European Renal Association)에서 최신 임상연구로 엠파글리플로진 투약과 신장 영향과의 관련성 연구가 소개됐다. SGLT-2 억제제는 신장에서 포도당의 재흡수를 막고 소변으로 배출시켜 혈당을 조절한다. 또 기전상 사구체에서 사구체여과율 감소를 억제하는 효과가 있지만 초기 투약에서는 여과율 하락(GFR dip)이 관찰된다는 점에서 만성콩팥병에 혜택 여부에 대해선 확실한 근거가 성립되지 않았다. 독일 뷔르츠부르크 대학병원 베티나 J. 크라우스(Bettina J. Kraus) 등의 연구진은 초기 여과율 하락이 향후 신장에 영향을 미치지는 조사하기 위해 EMPA-REG OUTCOME 결과를 분석했다. 대상자들은 제2형 당뇨병 및 심혈관 실환을 가진 환자들로 이들은 엠파글리플로진 10mg 및 25mg, 또는 위약을 각각 투약받았다. 환자들 중 28%는 엠파글리플로진 투약 후 10% 이상의 사구체여과율 하락을 경험했는데 이뇨제를 복용하거나 중증 만성신장질환을 가진 사람들에게서 이런 경향이 더 높게 나왔다. 연구진은 사구체여과율 하락을 경험한 환자들과 위약군과 신장 이상 반응 비율을 비교했지만 결과는 비슷하게 나왔다. 엠파글리플로진 투약후 사구체여과율 하락이 신장 이상 증가로 이어지지 않았다는 뜻이다. 연구진은 "이러한 연구는 엠파글리플로진으로 치료받은 환자 4명 중 1명 정도가 초기 사구체 여과율 하락을 경험한다는 사실을 보여준다"며 "주로 이뇨제를 복용하거나 중증 만성신장 질환자에서 이런 경향이 높았지만 엠파글리플로진은 이들에게서도 안전하고 효과적이었다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자 SGLT-2 억제제가 당뇨병 및 심혈관 질환자에서의 심혈관 보호 효과를 증명한 데 이어 향후 심부전 치료제로 진화할 것이란 전망이 나왔다. 심혈관 전문 약제 대비 SGLT-2 억제제의 심혈관 보호 혜택이 더 우수한 경우가 확인돼 이를 굳이 당뇨병 치료제의 부수적인 효과로 한정할 필요가 없다는 것이다. 18일 대한심장학회는 그랜드워커힐호텔에서 추계학술대회를 개최하고 당뇨병 치료제 및 이상지질혈증 치료제 등의 부수적인 심혈관 보호 혜택의 효과와 임상 현장에서의 적용 가능성 등을 진단했다. 지난해 말 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC)에서 제2형 당뇨병 환자와 심혈관질환자에 대한 SGLT-2 억제제 우선 처방 권고가 나오면서 국내에서도 SGLT-2의 위상이 변화하고 있다. 강북삼성병원 순환기내과 이종영 교수는 다양한 연구 결과를 인용, SGLT-2 억제제가 당뇨병 및 심혈관 질환을 가진 환자들에서 심혈관 혜택을 증명한 것에서 더 나아가 심장병 약으로 활용될 가능성을 제시했다. 강북삼성병원 순환기내과 이종영 교수 이 교수는 "제2형 당뇨병 환자는 심부전 위험이 매우 높다"며 "심부전이 없는 당뇨병 환자에서 흡연이나 혈압, 저밀도 콜레스테롤 수치 등 위험요소가 잘 관리된다면 심근경색증(AMI)과 뇌졸중 발생 위험비(hazard ratio)는 0.84~0.95로 낮아진다"고 말했다. 그는 "반면 심부전이 있는 환자의 위험 발생비는 1.45까지 악화된다"며 "당뇨는 심장뿐 아니라 근육에도 영향을 미치기 때문에 당뇨병 환자의 심부전은 앞으로도 중요한 실험 목표로 설정되겠지만 이미 많은 부분이 증명됐다"고 말했다. 이어 "SGLT-2는 GLP-1이나 DPP-4와 같은 타 약제 대비 짧은 시간안에 더 드라마틱한 심혈관계 보호 효과를 보여줬다"며 "이같은 결과는 한국인을 대상으로 한 리얼월드 데이터에서도 확인되는데 SGLT-2 약제는 특히 심부전에 강점이 있다"고 강조했다. 실제 33만6644명의 한국인 환자를 대상으로 한 리얼월드 데이터에서는 SGLT-2 억제제가 다른 경구용 혈당강하제 대비 모든 원인에 의한 사망 위험을 49%, 심부전으로 인한 입원(HHF) 위험을 36%, 뇌졸중 위험을 32% 낮췄다. 지금까지 SGLT-2 관련 연구는 당뇨병 환자에서 심혈관 보호 혜택과 같은 부수적인 효과를 찾아내는데 초점을 맞췄지만 어느 정도 심혈관 효과가 확인된 만큼 일반인을 대상으로 한 효과 확인으로 점차 연구가 확장될 수 있다는 것. 이 교수는 "당뇨병 치료제와 비교해봐도 SGLT-2는 HHF에서 31%의 위험도 감소가 있지만 GLP-1은 감소가 거의 없다"며 "이것이 바로 둘의 가장 큰 차이"라고 설명했다. SGLT-2의 HHF 관련 위험 발생비는 연구별로 37~45%까지 낮아져 혜택을 증명했지만 GLP-1 약제는 ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6 등 여러 연구가 진행됐음에도 효과를 증명하지 못했다. 이 교수는 "심혈관 질환 발생 감소율을 보면 아스피린 복용이 -10%, 스타틴이 -21%, 수축기 혈압을 140mmHg 이하로 낮추는 것이 -11%, 식이조절이 -29%를 기록한다"며 "고혈압 약제인 SGLT-2가 -11%를 기록하는데 이는 고혈압 약제라는 것을 생각치 않아도 아스피린 등 타 약제의 대체제로 손색이 없다"고 밝혔다. 그는 "게다가 만성 심부전 치료제 엔트레스토가 HHF 21% 낮추는데 SGLT-2는 심혈관계 사망과 HHF를 27%에서 많게는 35%까지 떨어뜨린다"며 "유럽심장학회에서도 심장 위험을 줄이려면 SGLT-2를 쓰라고 권고한다"고 말했다. 이어 "SGLT-2 억제제가 심부전에 감정이 있어 현재 각 성분별 임상 연구가 진행되고 있다"며 "SGLT-2가 비당뇨병 환자에도 이점이 있다는 점에서 향후 (연구결과가 나오면) 이 약을 둘러싼 패러다임이 당뇨병약이라는 데서 바뀌지 않을까 예측해 본다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 SGLT-2 억제제와 GLP-1 RA 제제의 등장으로 DPP-4 억제제의 시대는 끝날 것인가? 대답은 "아니오"다. 심혈관 안전성 연구(CVOT)가 당뇨병 약제의 선택 기준으로 부각되면서 DPP-4 억제제 계열의 위상이 예전만 못하다. 심혈관 보호 혜택으로 무장한 SGLT-2 계열이 잇단 국제학술대회에서 가이드라인 권고 순위에서 우위를 점하면서 DPP-4 억제제의 쇠락을 예견하는 목소리도 나온다. 하지만 DPP-4 억제제는 장점이 많은 약이다. 과거 심혈관계 이슈로 퇴출됐던 로지글리타존과 같은 약제를 생각했을 때 위약과의 '비열등성' 확인만으로도 DPP-4는 적어도 국민 당뇨약으로서 '구관이 명관'이라는 점을 입증한 셈. 2제, 3제 병용요법에 있어서 비교적 자유로운 보험 급여와 적은 저혈당의 위험, 체중 변화와 신기능에서 자유롭다는 점도 DPP-4 처방의 효용으로 꼽힌다. 특히 고위험군을 대상으로 한 'CARMELINA 연구'와 최대 8년이라는 장기간에 걸친 'CAROLINA 연구'에서도 DPP-4 약제의 심혈관 안전성을 재확인한 것도 DPP-4 억제제 의 탄탄한 근거로 기능한다. 그간 진행된 DPP-4 억제제들의 CVOT 연구를 성분별로 정리했다. ▲CAROLINA(2019년) - 리나글립틴 8년이라는 기간 동안 리나글립틴와 글리메피리드(설폰요소제)를 헤드 투 헤드 비교한 CAROLINA 연구가 지난달 제79차 미국당뇨병학회 정기학술대회(ADA 2019) 메인 심포지엄에서 발표됐다. 이 연구는 심혈관계 위험이 높거나 심혈관계 질환을 동반한 6033명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 했다. CAROLINA는 과거 연구들과 달리 위약 대신 설폰요소제와의 직접 비교를 통해 실제 데이터에 근접했다는 것이 장점으로 꼽힌다. 또 추적관찰 기간의 중간값도 6년 여로 가장 길다. 연구는 설폰요소제인 글리메피라이드 4mg과 리나글립틴 5mg(1일 1회)을 비교해 심혈관계 안전성을 평가했다. 1차 목표는 심혈관계 사망을 비롯한 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중(3P-MACE)의 발생까지의 기간으로 설정됐다. 결과를 보면 리나글립틴은 초기 제2형 당뇨병 환자의 3P-MACE 발생에 있어 글리메피라이드 대비 위험도를 2% 떨어뜨렸다. 우월성 입증은 못했지만 비열등성 검증에는 합격점을 받았다. 또 DPP-4 약물은 심혈관계 사망률에 대한 위험을 증가시키지 않았고(HR 0.98, P=0.76), 모든 사망 원인은 중앙값 6.3년 추적 기간 동안 리나글립틴과 글리메피리드간에 차이가 없었다(HR 0.91, P=0.23). 예상대로 리나글립틴은 기전 상 글리메피리드에 비해 저혈당의 위험이 유의하게 감소했다. 리나글립틴은 글리메피라이드 대비 저혈당 위험이 77% 줄였으며, 중등도 이상 저혈당에서는 82% 감소, 중증 저혈당은 85% 감소, 저혈당으로 인한 입원은 93%까지 감소했다. 아주대병원 내분비대사내과 김대중 교수는 "이번 연구를 통해 DPP-4 억제제 투약 시 심혈관 혜택은 없지만 결코 위험하진 않다는 게 밝혀졌다"며 "이외 대조약 대비 체중 증가가 적고, 저혈당의 위험이 적은 부분도 DPP-4 억제제의 장점"이라고 설명했다. 그는 "SGLT-2 억제제의 심혈관 보호 혜택이 밝혀졌지만 DPP-4, SGLT-2 억제제 모두 나름의 포지션이 있는 약제기 때문에 한 약제가 다른 약제를 대체하는 그런 성격은 아니"라며 "비교적 자유로운 보험 급여, 체중 변화가 적은 점, 적은 저혈당 위험, 신기능에서 자유로운 점 등을 고려하면 DPP-4 억제제는 말 그대로 가장 무난한 약"이라고 말했다. 이어 "심혈관 이슈가 없는 환자에서 DPP-4로 충분히 혈당이 조절된다면 굳이 SGLT-2로 바꿔야 할 필요가 없다"며 "게다가 SGLT-2의 체중 감소는 누구에게는 장점으로 다가올 수 있지만 다른 누군가에겐 단점이 될 수 있어 결코 SGLT-2의 심혈관 혜택만으로 DPP-4를 대체할 수 없다"고 덧붙였다. ▲CARMELINA(2018년) - 리나글립틴 CARMELINA 연구는 심혈관계 질환 및 신장 질환 발생 위험이 높은 환자를 대상으로 심혈관 안전성을 확인했다. 연구는 심혈관질환 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자 6979명을 대상으로 2.2년(중앙값) 동안 리나글립틴 1일 5mg와 위약군을 비교, 관찰했다. 결과를 보면 리나글립틴은 심혈관계 안전성과 위약과 유사했다. 일차 평가변수인 심혈관계 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중 발생에 영향을 미친 심혈관계 사건 발생 비율은 리나글립틴 투여군이 12.4%, 위약군이 12.1%로 유사했다. 심혈관 사망, 비 치명적 뇌졸중 또는 비 치명적 심근 경색의 최초 발생까지의 시간은 리나글립틴 투여군은 위약군에 비해 유의한 차이가 없었다(HR 1.02, P=0.74). 심혈관 사건 발생(엔드포인트)까지의 시간은 리나글립틴을 투약한 노인과 신장 기능이 손상된 노인간에 유의한 차이가 없었다. 또 연령이나 eGFR 상태와 상관없이 리나글립틴은 위약에 비해 심부전으로 인한 입원 위험을 증가시키지 않았다(HR 0.90, P=0.26). 또한 신장 기능의 저하를 반영하는 통합 평가변수 발생률은 리나글립틴 투여군이 9.4%, 위약군이 8.8%로 장기간 신장 안전성도 확인됐고 심부전에 의한 입원율도 각각 6%, 6.5%로 DPP-4 억제제의 심부전 발생 위험 가능성을 불식시켰다. 아주대병원 내분비대사내과 김대중 교수는 "DPP-4 억제제 성분 중 삭사글립틴을 대상으로 한 기존 연구에서 심부전 위험 증가 가능성이 제기된 바 있다"며 "더 장기간에 걸친 대규모 최신 연구를 통해 조금씩 누명이 풀리고 있다"고 말했다. 그는 "삭사글립틴, 리나글립틴이 아닌 다른 성분 약도 다 안전하다는 데는 논쟁의 소지가 있지만 보통은 타 성분도 괜찮다고 볼 수 있을 것 같다"며 "일단 심부전 발생 우려는 소각됐다고 보는 편이 합당하다"고 덧붙였다. ▲TECOS(2015년) - 시타글립틴 2형 당뇨병과 심장 질환 병력이 있는 환자 1만 4671명을 대상으로 한 TECOS 연구는 시타글립틴을 대상으로 심혈관계 안전성을 평가했다. 정의된 1차 복합 평가 변수는 ▲심혈관계 관련 사망 ▲비 치명적인 심근경색 ▲비 치명적인 뇌졸중 ▲불안정 협심증으로 인한 입원 중 하나의 사건이 확진되기까지 소요되는 시간으로 정의됐다. 연구 결과 시타글립틴은 위약 투여군 대비 비열등성을 입증했다. 시타글립틴 투여군과 위약군에서 1차 평가 변수 발생 환자 비율은 각각 11.4%와 11.6%로 크게 차이가 없었다. 주요 2차 평가 변수는 ▲심혈관계 관련 사망 ▲비 치명적인 심근경색 또는 비 치명적인 뇌졸중이 확진 되기까지 소요되는 시간으로 정의됐다. 2차 평가 변수에서도 시타글립틴은 위약군 대비 비열등성을 입증했다. 특히 DPP-4 억제제와 관련돼 논란된 심부전 발생 우려를 말끔히 씻어냈다. 심부전으로 인한 입원 비율은 시타글립틴 투여군과 위약군 모두 3.1%로 차이가 없었다. 모든 원인으로 인한 사망의 발생은 시타글립틴 투여군이 7.5%, 위약 투여군이 7.3%로 유사했다. 췌장염이나 췌장암 발생 위험, 저혈당이나 암 등에 대해서도 두 군에서 통계적인 차이는 없었다. 급성 췌장염 발생은 시타글립틴 0.3%, 위약군 0.2%로 통계적으로 유의한 차이는 없었고 췌장암 발생 빈도 역시 각각 0.1%, 0.2%로 비슷한 결과가 나왔다. 신장 기능을 평가하기 위한 eGFR 수치는 연구 기간 중 두 군 모두에서 약간 감소했다. ▲EXAMINE(2013년) - 알로글립틴 DPP-4 억제제의 심혈관 안전성 검증을 다룬 연구는 삭사글립틴 성분의 SAVOR-TIMI 53를 비롯해 알로글립틴의 EXAMINE, 시타글립틴의 TECOS 임상 등이 있다. EXAMINE를 포함한 일부 연구는 심부전과 관련한 이슈를 발생시켰지만 기존 연구 대비 대규모, 장기간에 걸친 CARMELINA/TECOS 등의 최신 연구를 통해 논란이 소각됐으므로 본편에선 심혈관 안전성 결과만 다뤘다. EXAMINE 연구는 DPP-4 억제제 중 최초로 급성 관상동맥 증후군(ACS)을 겪은 고위험군 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 심혈관 안전성을 조사했다. 총 5380명의 환자를 무작위 배정해 40개월까지 추적 관찰했고 연구 목표는 심혈관 원인, 비 치명적 심근경색 또는 비 치명적 뇌졸중으로 인한 사망이다. 연구 결과 위약군 대비 심혈관계 질환으로 인한 사망 및 심부전으로 입한 입원을 증가시키지 않는다는 것이 밝혀졌다. 일차 평가 변수에 대한 알로글립틴군과 위약군의 비율은 각각 11.3% 대 11.8%로 비열등성을 입증했다(HR 0.96). 암, 췌장염 및 투석 발생 부분도 서로 유사했다. ▲SAVOR-TIMI 53(2013년) - 삭사글립틴 2013년 유럽심장학회(ESC) 연례학술대회에서 발표된 SAVOR TIMI-53 연구는 제2형 당뇨병 환자 1만 6492명을 삭사글립틴군과 위약군으로 무작위 분류해 2.1년 동안 추적했다. SAVOR-TIMI 53 연구는 심혈관 부작용 이슈로 퇴출된 아반디아(성분명 로시글리타존) 이후 DPP-4 억제제의 심혈관 위험성을 높이지 않는다는 사실을 확인했다는 점만이라도 큰 의의를 지닌 연구다. 1차 종료점인 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중의 발생은 삭사글립틴군 투여군에서 7.3%, 위약군 7.2%로 유사했다(HR 1.00). 2차 평가 변수는 관상 동맥 질환, 심근 경색, 뇌졸중, 불안정 협심증 입원, 관상 동맥 혈관 재개 통술, 심부전 발생 비율로 삭사글립틴군은 12.8%, 위약군 12.4%로 통계적으로 차이가 없었다(HR 1.02). 급성 및 만성 췌장염의 발생률은 삭사글립틴이 0.3%, 위약군이 0.2%였다. 당초 계획했던 위약군 대비 우월성을 입증하진 못했지만 SAVOR-TIMI 53 연구는 고위험군 환자도 추가 심혈관 위험없이 쓸 수 있는 당뇨병 약제를 확인했다는 점에서 향후 심혈관 안전성에 초점을 맞춘 DPP-4 억제제 관련 연구의 발판이 됐다. 이렇듯 다양한 안전성 연구가 나오면서 인제의대 박정현 교수는 "DPP-4 억제제는 위약과 비교를 통한 연구는 물론 SU 제제와 비교한 연구를 통해 안전성을 검증한 유일한 연구"라면서 "저혈당이 낮고, 안전한 약물이라는 점에서 당뇨병 치료의 근간이 되는 약물이 될 것"이라고 평가했다.

메디칼타임즈=최선 기자 제2형 당뇨병 치료제 SGLT-2 억제제의 한국인을 대상으로 한 리얼월드데이터가 축적되면서 체중, 혈압 감소 등의 부가적인 혜택이 실제 확인되고 있다. 미국당뇨병학회 등이 2차 당뇨병 제제 선택 기준으로 심부전, 죽상동맥경화실혈관질환 유무를 제시하면서 심혈관 보호 혜택과 부가 효과까지 갖춘 SGLT-2 억제제 계열에 무게추가 실릴 전망이다. 박상현 강북삼성병원 내분비학과 교수 등 연구진이 진행한 제2형 당뇨병 환자에 대한 다파글리플로진(상품명 포시가) 효능에 대한 후향적 연구가 대한내분비학회지 3월 21일자에 온라인 게재(doi.org/10.3803/EnM.2019.34.1.70)됐다. 연구진은 2015년 1월부터 10월까지 일차 의료기관을 방문한 제2형 당뇨병 환자 83병을 대상으로 다파글리플로진 10mg 투약 6개월 후를 추적, 차트 리뷰를 통해 평가했다(메트포르민 병용 n=10, 메트포르민+DPP4 병용 n=10, 설포닐우레아에서 전환 n=13, DPP4i에서 전환 n=11, 치아졸리딘디온에서 전환 n=37). 주 목표는 6개월 추적 관찰에서 공복혈당(FPG)과 당화혈색소(HbA1c) 수치의 변화였고, 2차 목표는 시간 경과에 따른 혈압, BMI, 허리 둘레, 지질 프로필, eGFR, 소변 알부민 농도 등의 변화를 살폈다. 그 결과 다파글리플로진 투여 후 모든 그룹의 HbA1c 수치는 6개월간 추적 관찰시 8.4%에서 7.2%로 1.2% 감소했고, 특히 MET + DPP4i 첨가 군과 설포닐우레아 군에서 다파글리플로진으로 전환한 군에서는 HbA1c 수치 변화가 1.4%로 높게 나왔다. 다파글리플로진 투여 후 DPP4i 군으로 전환 된 군을 제외한 모든 군에서 FPG 수준은 -37.7 ± 44.1mg/dL에서 -12.4 ± 28.7mg/dL로 유의하게 감소했다. 체중·BMI 지수 감소, 혈압 강하의 부가 혜택도 확인됐다. 이전 연구에서는 체중 80~95kg의 환자들에서 1.5~3kg의 감소가 관찰됐다. 이번 연구에서도 비슷한 체중 변화가 관찰됐다. 환자 체중은 평균 76.5±13.2kg에서 투약 6개월 후 73.3±13.0kg으로 3kg 안팎의 감소가 나타났다. 몸무게가 감소하면서 체중의 객관적인 지표인 BMI 지수에도 변화가 생겼다. 28.3±3.1kg/m²의 지수는 다파글리플로진 투약 27.1±3.0kg/m²로 낮아졌다. 혈압은 특히 수축기혈압(SBP)에서 변화가 뚜렸했다. 133.4±12.9 mmHg의 SBP는 120.9±11.0 mmHg로, 확장기혈압(DBP)는 77.0±9.7 mmHg에서 74.0±11.6mmHg로 낮아졌다. 이외에도 HDL-C의 증가(47.4±9.6→49.6±11.4mg/dL)와 나쁜 콜레스테롤로 일컬어지는 LDL-C의 감소(94.3±28.3→90.6±23.7mg/dL)가 관찰됐다. 연구진은 "국민건강보험에 등록된 당뇨병 환자는 질병 정의와 분석 방법에서 편견이 있을 수 있지만 이번 연구는 실제 1차 당뇨병 클리닉의 데이터를 수집했다는 점에서 장점이 있다"며 "다파글리플로진이 효과적으로 혈장 포도당 수준을 감소시키고 좋은 신진 대사 효과를 나타낸다는 결론을 얻었다"고 평가했다. 이어 "다만 대조군이 포함되지 않았고, 추적 기간이 상대적으로 짧다는 단점도 있다"며 "그러나 현재의 연구가 실제 임상 환경에서 다파글리플로진의 효능을 증명할 가능성이 높다는 것을 고려할 때 이는 한국인에게 유용한 증거"라고 덧붙였다. 한편 앞서 최근 전남대 의대 내과 홍아람 전문의 등의 연구진도 국내 환자들을 대상으로 SGLT-2 억제제의 효능과 안전성 연구를 진행했고 그 결과가 지난달 28일 대한당뇨병학회 공식저널인 DMJ 온라인판에 실렸다.